Quanta BioDesign

關(guān)鍵字：Quanta BioDesign, dPEG®, dPEG, discrete PEG

Quanta BioDesign主要產(chǎn)品：

dPEG® Based Crosslinking Reagents  基于dPEG®的交聯(lián)試劑

Payload Delivery dPEG® Reagents  有效負載交付dPEG®試劑

dPEG® Based Chemical Modification Reagents   基于dPEG®的化學(xué)改性試劑

術(shù)語“dPEG®”是Quanta BioDesign的“離散聚乙二醇”或“離散PEG”的商標(biāo)首字母縮寫。 與傳統(tǒng)的PEG一樣，我們的產(chǎn)品含有親水的水溶性骨架，由重復(fù)的環(huán)氧乙烷單元組成; 然而，與傳統(tǒng)PEG不同，我們的每種產(chǎn)品都代表一種具有獨特，特異性，單分子量（MW）的化合物。 我們的dPEG®產(chǎn)品由純結(jié)構(gòu)單元（例如三甘醇或四甘醇）在一系列逐步反應(yīng)中合成，以提供適用于各種應(yīng)用的特定MW，結(jié)構(gòu)，官能團和有機部分。 這些產(chǎn)品現(xiàn)已用于修飾治療性大分子，作為抗體 - 藥物偶聯(lián)物（ADC）中的接頭，用于生物制劑的生物共軛，用于表面修飾，以及用于診斷，僅舉幾例。

1Quanta BioDesign

我們的單一MWdPEG®產(chǎn)品由四至四十八個環(huán)氧乙烷單元的線性鏈以及含有三至九個這些直鏈的分支結(jié)構(gòu)組成，從而提供**均勻性，此時，在200 Da至8的范圍內(nèi)kDa的。 我們生產(chǎn)修飾物，同功能交聯(lián)劑和異功能交聯(lián)劑以及許多一抗綴合物，生物素化試劑和熒光標(biāo)簽。 我們的產(chǎn)品含有甲氧基，醇和羧酸封端，與胺，硫醇，醇，羧酸，酮，醛，炔烴和疊氮化物結(jié)合的各種功能，以及各種有機部分（即硫辛酰胺，麗絲胺羅丹明， ICG等）。 在我們的編號系統(tǒng)中，我們將化合物命名為dPEG®x，其中x代表間隔單元中的氧原子數(shù)。 我們這樣做是為了簡化化合物的命名。 我們的目錄具有單一化合物的確切結(jié)構(gòu)。 例如，產(chǎn)物號10244，氨基-dPEG，4-酸，在一端具有氨基，在另一端具有四（4）個環(huán)氧乙烷單元和羧酸基團。 類似地，產(chǎn)品號10885，熒光素-5（6） - 酰氨基-dPEG 12-NHS酯在一端具有胺反應(yīng)性NHS酯，在另一端具有12個環(huán)氧乙烷單元和熒光有機部分。

2Quanta BioDesign

我們的dPEG®產(chǎn)品傳達了傳統(tǒng)PEG的有益特性，例如增加水溶性，減少聚集，增加流體動力學(xué)體積和降低免疫原性，但它們沒有多分散性的復(fù)雜性，并且允許合理設(shè)計dPEG®結(jié)合物和分析他們的結(jié)構(gòu) - 活動關(guān)系。

Quanta BioDesign致力于通過為dPEG®結(jié)構(gòu)生產(chǎn)過程申請**（參見美國**＃7,888,536和8,637,711）來保護客戶的利益，使其具有“操作自由”，以及關(guān)鍵dPEG®結(jié)構(gòu)的物質(zhì)**組成（參見美國**申請＃2013/0052130）。 QBD不斷**，以滿足客戶現(xiàn)在和未來的需求。

單分散PEG和離散PEG之間有什么區(qū)別？

傳統(tǒng)上，PEG已經(jīng)通過聚合方法制備，并且*終產(chǎn)物實際上是尺寸和分子量的高斯分布。 報道的分子量是平均分子量，多分散指數(shù)（PDI）給出了樣品中分子量范圍的指示。 多分散樣品的PDI> 1并且是尺寸和分子量的非均相混合物。 通常，PEG的PDI小于1.2，盡管這表明分子量分布寬，但與其他聚合物材料相比，它相對較低，并且很可能反映了多分散PEG在治療中的開發(fā)和應(yīng)用中的問題。

3Quanta BioDesign

單分散PEG具有PDI = 1并且通常通過各種色譜模式與聚合混合物分離以提供單鏈長度和分子量，從而避免由多分散性引起的并發(fā)癥。 雖然有一些市售的單分散PEG具有多達28個環(huán)氧乙烷單元（MW~1250），但絕大多數(shù)具有少于12個單元（MW~500）。

在我們的**生產(chǎn)工藝中，dPEG®產(chǎn)品通過標(biāo)準有機化學(xué)方法而非聚合技術(shù)制備，從而提供具有確定和指定的鏈長，分子量和純度的單個分子。 7此過程通常用于提供高達2 kDa的線性dPEG®產(chǎn)品和高達8 kDa的支化dPEG®產(chǎn)品，并且易于擴展。

盡管術(shù)語單分散PEG和離散PEG在其含義上具有重疊，但是在藥物開發(fā)和表征中存在顯著差異。 將我們的dPEG®產(chǎn)品描述為“單分散”雖然不合適但其含義與我們的化合物不同。 “Monodisperse”意味著：

1）這些化合物是單一化合物，由一鍋法聚合工藝制成，然后從聚合物混合物中純化，而我們的化合物則不然。

2）由聚合物工藝形成的僅有一種具有均勻官能度，尺寸和形狀的化合物，這純粹是理論概念。

我們優(yōu)選術(shù)語“離散的”，因為這些化合物使用標(biāo)準有機方法以逐步方式由純原料合成為單分子量化合物，因此與聚合物化學(xué)相關(guān)的術(shù)語不是完全準確的。 因此，單分散PEG是通過聚合方法制備并與混合物分離的單一化合物，而dPEG是通過確定的逐步反應(yīng)制備的特定長度和分子量的單分子。

您的dPEG®產(chǎn)品是否包含其他PEG同系物？

不，如上所述，我們的dPEG®產(chǎn)品是使用標(biāo)準有機化學(xué)技術(shù)制備的，用于合成和純化。 起始材料具有高純度并用于一系列多步反應(yīng)，以提供具有特定尺寸，分子量，結(jié)構(gòu)和功能的*終dPEG®，其特征在于與小分子相同的特征。 因此，我們的dPEG®產(chǎn)品中**的PEG是名稱和數(shù)量中描述的PEG，我們報告的純度不是基于平均分子量，而是基于特定的分子量。

相反，通過聚合制備的傳統(tǒng)PEG含有其他同系物，并且過去使用的PEG通常具有1.2的PDI。 3年的研究和開發(fā)使這一價值降低，目前分子量小于30 kDa的PEG試劑的公認標(biāo)準是1.05，可以是30種產(chǎn)品或更多的混合物。 對于較大的PEG，可接受的PDI可以高達1.1，并且這可以是*過100種不同聚合物的混合物。 隨著新PEG結(jié)合物批準的要求變得更加嚴格，預(yù)計分子量范圍越窄的趨勢將持續(xù)下去。 例如，20世紀90年代初上市的前兩種PEG綴合物Adagen®和Oncaspar®僅需要證明結(jié)合的可重復(fù)性，但是到十年后引入Pegasys®和Peg-Intron®時，每種異構(gòu)體的表征是必需的。 盡管表征了這些治療劑的綴合位點，但它們?nèi)允褂枚喾稚EG，其產(chǎn)生無疑具有不同生物學(xué)特性的藥物綴合物群。 隨著進一步的研究表明PEG的大小和形狀對化學(xué)和生物學(xué)的影響，可以預(yù)期單分散和離散的PEG將變得越來越重要。 8,9*近，例如，F(xiàn)DA僅在美國公司從多分散PEG轉(zhuǎn)換為dPEG®產(chǎn)品時批準了IND，以確保制造過程的可重復(fù)性。 該藥目前正在進行三種不同適應(yīng)癥的I / II期試驗。

為什么你沒有xxxx kDa尺寸范圍的dPEG®產(chǎn)品？ 或者，您是否擁有高分子量的dPEG®產(chǎn)品？

我們的許多客戶認為他們需要大量PEG以改善水溶性，消除聚集，減少非特異性結(jié)合，或降低其靶標(biāo)的抗原性/免疫原性。 生物共軛社區(qū)的普遍想法是“越大越好”，但情況并非總是如此，并且取決于具體的應(yīng)用。 一些案例研究是說明性的。

在Pegasys®的開發(fā)過程中，19kDa IFN-α2A與5kDa PEG和分支的40kDa PEG綴合。 雖然5kDa綴合物顯示出相對于未修飾的IFN-α2A幾乎沒有改善，但是40kDa綴合物顯示出顯著改變的PK參數(shù)，導(dǎo)致顯著改善的**功效。 盡管單PEG化綴合物僅保留了7％的親本體外活性，但改善的體內(nèi)特性提供了一種重磅炸**物和丙型肝炎的一線治療.10

在Pegasys®的情況下，需要大的40 kDa多分散PEG來引發(fā)所需的反應(yīng)，然而，用于治療丙型肝炎的單PEG化IFN-a2B Peg-Intron®能夠通過線性實現(xiàn)所需的效果。 12kDa多分散PEG。 在這種情況下，結(jié)合物保留28％的未修飾的IFN-α2B體外活性，盡管與40kDa結(jié)合物相比，全身暴露的增加是適度的，但PK和PD之間的平衡提供了另一種用于治療的重均藥物。丙型肝炎9,10

使用Somavert®（一種用于治療肢端肥大癥的22kDa人生長激素的聚乙二醇化形式）可以看到傳遞所需特性的甚至更小的多分散PEG的實例。 在這種情況下，4至6個5kDa多分散PEG的綴合導(dǎo)致結(jié)合親和力降低28倍，但這被血清半衰期增加400倍所抵消，為肢端肥大癥提供了二線治療。 9,10

這些實施例證明了40kDa，12kDa和5kDa多分散PEG的成功，并說明單獨的PEG大小不如PK和PD的適當(dāng)平衡那么重要，以實現(xiàn)期望的**效果，以及制造的再現(xiàn)性。流程。 事實上，雖然5kDa PEG與Pegasys®失敗，但它提供了Somavert®所需的特性。 盡管仍存在許多處于不同開發(fā)階段的治療劑，其使用2-5kDa范圍內(nèi)的多分散PEG，但是越來越多的公司將其努力集中在dPEG®構(gòu)建體上。 這些中等分子量范圍的產(chǎn)品符合Quanta BioDesign生產(chǎn)離散分子的能力，從而為研究人員提供了通過研究獨特的結(jié)合物來平衡其治療藥物的PK和PD的工具，而不是多分散PEG中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)物混合物，每種產(chǎn)品都可能具有不同的物理化學(xué)和生物學(xué)特性。

在生物共軛，ADC，診斷和表面修飾領(lǐng)域，重點不在于大的PEG尺寸，而在于具有確定和一致長度的親水性連接體。 已經(jīng)顯示具有少至四個環(huán)氧乙烷單元的雜雙官能和同雙官能dPEG®接頭賦予所得綴合物有益的性質(zhì)，并且使用不同dPEG®長度的能力允許優(yōu)化所需的性質(zhì)。 3

例如，Immunogen的研究人員使用親水性喜歡來構(gòu)建抗體 - 藥物偶聯(lián)物。 他們發(fā)現(xiàn)，只有四個環(huán)氧乙烷單元的dPEG®接頭能夠提供抗體 - 美登木素生物堿結(jié)合物，使典型的藥物 - 抗體比率（DAR）加倍，比低DAR更有效，不會聚集，并保留抗體親和力。 11

在另一個例子中，NIH的研究人員合成了一系列分子信標(biāo)，用于在基質(zhì)金屬蛋白酶過表達荷瘤小鼠模型中進行蛋白酶表達的視頻成像。 為了實現(xiàn)真實的實時成像和**的信噪比，探頭必須在體內(nèi)穩(wěn)定性和靈敏度之間取得適當(dāng)?shù)钠胶狻?研究人員將一系列dPEG®產(chǎn)品（n = 4,12,24,48）與其探針結(jié)合起來進行研究。 雖然沒有觀察到顯著的體外差異，但dPEG®12綴合物顯示出顯著的體內(nèi)增強，包括活化開始，信噪比和腫瘤選擇性。 這表明通過將低分子量dPEG®產(chǎn)物與各種探針綴合，可以測試和優(yōu)化特異性蛋白酶的靶向。

雖然歷史科學(xué)文獻證明了高分子量PEG的實用性，但我們沒有提供類似的線性dPEG®產(chǎn)品（*過dPEG®48）。 用較大的線性PEG觀察到負的化學(xué)和物理性質(zhì)。 我們選擇通過合成支鏈dPEG®構(gòu)建體來規(guī)避大線性PEG的這些內(nèi)在特性。 這些dPEG®產(chǎn)品使用較短的鏈（4-24個環(huán)氧乙烷單元），但可以包含3到9個分支，組裝成各種結(jié)構(gòu)，為我們的客戶提供高分子量dPEG®產(chǎn)品（> 8 kD）作為離散的單一化合物。

我們的能力是什么？

Quanta BioDesign已經(jīng)生產(chǎn)dPEG®產(chǎn)品已有12年，在此期間我們大大擴展了我們的能力和產(chǎn)品線。 目前，我們有能力生產(chǎn)分枝和線性dPEG®產(chǎn)品，*高可達dPEG®48克數(shù)至數(shù)千克。 雖然我們沒有運營cGMP設(shè)施，但我們有cGMP制造合作伙伴來支持商業(yè)cGMP和非cGMP生產(chǎn)。

迄今為止市場**于較小的單分散PEG（~1200D或更小）或非常大的常規(guī)多分散PEG（2,000-3,400D至50,000D或更高）。 甚至這些還沒有得到充分利用，主要是由于合成和純化挑戰(zhàn)缺乏商業(yè)可用性，PEG的功能有限以及不可再現(xiàn)性。

Quanta BioDesign提供多種高純度dPEG®改性劑，接頭和間隔物，分子量范圍為200至約2,300道爾頓（對于線性化合物）和高達8,000道爾頓（對于支化化合物）。 我們的dPEG®產(chǎn)品通過強大且高度可重復(fù)的工藝制備，并且可以包含大量功能。 有關(guān)我們產(chǎn)品的完整列表，請查看我們的在線目錄。 我們還提供定制合成，以開發(fā)適合特定需求的分子，因此，如果您不知道您在尋找什么，請聯(lián)系我們，讓我們利用我們在該領(lǐng)域的經(jīng)驗來幫助您。